肝移植后肾移植，莫名其妙患上白血病，还救了2名“受害者”

原创 Sunny 医学界肿瘤频道

病例小课堂开讲啦！这病因你一定猜不到！

现年65岁的大卫爷爷患有多种疾病，既往病史包括：

非酒精性脂肪性肝炎合并肝硬化；

经射频消融和经动脉化学栓塞治疗的多灶性肝细胞癌；

严重冠状动脉粥样硬化并伴有支架内再狭窄；

高血压；

2型糖尿病；

阻塞性睡眠呼吸暂停。

同时患有这么多疾病，治疗起来也是颇为麻烦。大约三年半之前，大卫爷爷进行了肝移植手术。但移植后出现了一系列反应，休克和反复缺血性急性肾损伤让大卫爷爷的治疗变得更加复杂，后来他又患上了终末期肾病，不得不频繁透析。

肝移植后又进行肾移植

肝移植三年后，大卫爷爷接受了一名因脑血管意外死亡的54岁已故男性供体的肾脏移植。捐助者的最初实验室检查包括白细胞计数 11.5×109/L（成人正常值3.5-9.5×109/L），血红蛋白正常，血小板计数27×109/L（正常值125-350×109/L）和INR 1.7。

移植后，患者的肌酐最低值为1.1mg/dL（97.24μmol/L）。使用的药物包括巴利昔单抗，他克莫司，吗替麦考酚酯和泼尼松。

肾移植后的一两个月，大卫爷爷的病情出现了明显好转，医生和家人觉得这一次治疗后，病情应该稳定了。

不料，在肾脏移植的五个月后，大卫爷爷出现了严重的间歇性血尿，且肌酐逐渐升高至2.3mg/dL（203.32μmol/L）。

是异体移植排斥吗？并不是！那这是怎么回事呢？

奇怪的髓样细胞

基于电子显微成像，医生诧异地发现，居然观察到包含具有未成熟髓样外观和表现为Auer小体的细胞，这不是髓细胞白血病形成过程中出现的异常细胞吗？

患者肾脏组织的电子显微成像

难道说，大卫爷爷患了髓细胞白血病？如果是真的，那他患的是哪一种白血病呢？

免疫组化检查显示，散在的抗髓过氧化物酶抗体为阳性，但冻结伪影阻碍了进一步检查。医生只能重复进行肾脏活检以获得更全面的血液病理学评估。

在第二次肾脏活检中，发现了异常的细胞浸润。通过免疫组化检查发现弥漫性髓过氧化物酶表现为阳性。流式细胞仪检测到移植的肾脏中出现异常髓母细胞群，其中包括8%的白细胞，并表达CD117、CD33（增加）、CD34（减少）、CD45（减少）和CD13，未表达HLA-DR、CD4、CD14、CD15或CD64。

异常的细胞浸润

医生认为，这些发现似乎与髓样肉瘤一致。髓样肉瘤是早幼粒细胞白血病（APL）的一种，是一种罕见的由髓系起源的未分化细胞组成的髓外局限性肿瘤。

髓样肉瘤哪来的？

紧接着，医生对患者胸部、腹部和骨盆进行了计算机断层扫描（CT），发现移植的肾弥漫性肿大，但结构却是正常的。

胸部，腹部和骨盆的CT扫描[移植肾弥漫性肿大和异质外观（红色箭头）]

同时，还检测到异常的胚细胞种群（占白细胞的0.04%），且它在免疫表型上与肾脏中异常的髓母细胞胚细胞种群一致。骨髓穿刺也鉴定出了相似的异常髓母细胞群（0.02%的白细胞）。

医生又对患者的尿液进行了检测，显示出异常的髓母细胞群（17%的白细胞）。对尿液中CD117进行分析显示，有71%来自肾脏供体，29%来自患者本人。

原来问题出在供体上！

在获得结果数小时后，大卫爷爷在门诊出现了严重的呼吸困难，并进展为心脏骤停。护理人员尝试抢救，但很遗憾未成功。

尸检结果显示，大卫爷爷死亡的直接原因是冠状动脉疾病引起的心脏骤停，左冠状动脉前降支狭窄高达95%。整个移植的肾脏均显示多灶性绿色肿块；这些“绿色肿块”的组织学切片显示肾已经被骨髓增生所浸润。

移植肾弥漫性增大并存在多灶性绿色肿块（白色箭头）

几天后，第二次肾脏活检测试结果显示，供体的肾脏有与APL一致的PML-RARαt（15; 17）基因重排阳性。证实供体此前曾患APL。

还有两个“受害者”

更令医生感到担心的是，这个患APL的供体，还给另两位患者分别捐献了肾脏和心脏，这两位患者会不会也发生APL呢？

第二位肾脏接受者在移植后5个月开始出现肾功能恶化。心脏接受者无异常症状，影像学检查无心脏异常。

医生建议将这两位患者的外周血进行RT-PCR检测，结果显示两位患者的PML-RARα基因重排均为阳性，也就是患有APL。

第二个肾脏接受者最初接受了Venetoclax和阿扎胞苷治疗，医生建议改用全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）治疗，但该患者无法使用ATO，随后仅接受ATRA治疗。心脏接受者接受了ATRA和ATO治疗。

目前，两位患者均已缓解，RT-PCR已经检测不到PML-RARα基因重排。

关于这个病例，作者这样说

这个精彩的病例发表于近期的Leukemia杂志上。事实上，实体器官移植后，受体发生供体来源的恶性肿瘤的概率约为0.02%-0.2％，且供体来源的白血病特别罕见。大卫爷爷被诊断患有APL，并在移植的肾脏中发现了相同的髓样肉瘤，证明肿瘤细胞来源于供体。

研究题目为《肾脏移植中供体来源的急性早幼粒细胞白血病，表现为髓样肉瘤》

作者表示，实体器官移植后供体来源的白血病的相关报道较少，证据匮乏。但通过这一病例我们可以推断，移植后，恶性血液肿瘤可以与实体器官相结合，转化给接受者。

该病例的相关研究者表示，供体来源白血病的起源可能是造血干细胞，造血干细胞已经在供体中发生了恶性转化，随后在受体中增殖。在这个案例中，肿瘤克隆能够在三种免疫学上不同的宿主环境中存活，并在移植后免疫抑制期间同步扩增。那么，造血干细胞是如何通过实体器官移植从供体转移到受体呢？供体白血病细胞如何在受体中存活？在移植后多久受体会表现出症状？这些都是当前需要解决的问题。

参考资料：

Wong, R.L., Ketcham, M., Irwin, T. et al. Donor-derived acute promyelocytic leukemia presenting as myeloid sarcoma in a transplanted kidney. Leukemia (2020). https://doi.org/10.1038/s41375-020-0903-0

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：Sunny

责任编辑：Sharon

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