第一个长寿基因的发现者：我们能在不生病的情况下变老吗

原创 时光派研究院 时光派

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Nir Barzilai

Nir Barzilai博士就职于美国著名的阿尔伯特·爱因斯坦医学院，作为一位抗衰老学者，他身上光环的耀眼程度，绝不逊色于任何一位同行。目前Barzilai博士正在专心管理TAME项目，也就是大名鼎鼎的使用二甲双胍靶向治疗衰老的大型临床试验。本次演讲是Barzilai博士在TAME的启动初期，对未来所做出的一些展望。

我曾试着让伍迪艾伦导演参加一个关于衰老的研究，然后联系人给了我一个备选方案，我把这个备选方案一直放在口袋里。

伍迪艾伦曾写过这样一首“诗”，来描述自己所期望的来生：

下辈子，我想倒着活一回。

第一步就是死亡，

然后把它抛在脑后。

在敬老院睁开眼

一天比一天感觉更好

直到因为太健康被踢出去。

领上养老金，然后开始工作

第一天就得到一块金表，

还有庆祝派对

40年后，够年轻了，

可以去享受退休生活了。

狂欢，喝酒，恣情纵欲

然后准备好可以上高中了。

然后变成了个孩子，

无忧无虑地玩耍

肩上没有任何责任

不久，成了婴儿，

直到出生。

人生最后九个月，

在奢华的水疗池里漂着

那里有中央供暖，

客房服务随叫随到

住的地方一天比一天大，然后，哈！

我在高潮中结束了一生！

（译者：Ambrosia_L）

请允许我向你们介绍一个家庭，这个家庭姊妹四人，这四人同父同母且出生于1910-1920年的纽约。

这是他们在2000年拍的照片。照片中右边的小妹在102岁的时候去世了，这令他们感到震惊。其他三人分别在110、109和107岁的时候去世。那个持枪坐着的叫Irving，他106岁时仍然在华尔街管理着一个大型对冲基金。Helen烟龄超过90年，我可能会告诉你如果你烟龄超过90年，你也会长寿哦！但我并不建议那样，毕竟你不是Helen。我问她有医生让她停止吸烟么？Helen说让她停止吸烟的四个医生都去世了。

我非常好奇为何这些人的生理年龄和实际年龄如此不一致，他们的生活方式、血液和基因里存在着什么秘密让他们过着健康、快乐和富足的生活？我和我的团队收集了超过600个百岁老人家庭的信息。通常他们94岁的时候还很年轻。我们收集了一些独立的高龄老人信息，包括他们的病史、心理学史和社会史，试着去挖掘他们血液和基因组中可以帮助我们了解他们的信息。我们将他们的白细胞永生化，这样即使他们去世了我们也能继续研究。我们发现了非常有趣的事情，但在告诉你我们的发现之前让我花几分钟告诉你为什么我们害怕衰老。

伍迪艾伦说他不惧死亡，他只是不想在死亡发生时啥也不做。但这不确切，我们正真害怕的是衰老，而不是死亡。我们害怕生病、医治。现有的治疗手段不能高效的治愈疾病，同时存在副作用，然后我们患上另一种疾病，然后被给予另一种治疗，很快，我们就累积了三种甚至更多种的疾病，需要更多治疗，治疗依然存在副作用，然后这些情况相互作用……。

如数据所示，不同颜色表示不同疾病，这些疾病都与衰老相关，我想向你展示这些疾病引发的死亡和年龄的关系。

顶端亮蓝色线是因心血管疾病死亡的数据，这是按年龄划分的因心血管疾病死亡风险。心血管疾病的主要致死风险就是衰老。有人可能会跟你说是胆固醇，但胆固醇只能能增加3倍的风险，而衰老能增加成千倍风险。不仅仅针对心脏疾病，下面这条红色的线是癌症，这是一条平行线，所以对任何癌症主要风险也是衰老。这就是说，当你老后，即便是成功治愈了当前身上的疾病，你也会很快得上另一种疾病。假设你有心脏疾病，比如心肌梗死，然后得到了支架或搭桥治疗，你安全了，接着两三年内，你又会患上糖尿病、癌症和阿尔兹海默症。我们从未治疗或想过治疗他们的衰老，只是治疗一个时间段中，内生的一种病，这是无法解决问题的。

那么我们如何从理解衰老开始，试着继续前进？

回顾百岁老人，我想表达三件事：

首先，如图所示，对照组和百岁老人组无疾病的人数。观察表示对照组的绿线，一开始你会发现每个人都非常健康，接着在某特定的年龄他们开始生病，到80岁时，他们中的大多数都会生病，只有少部分人不生病。但如果你观察表示百岁老人组的蓝线，你会发现所有时间点都推迟了，他们开始生病的时间更晚。我们不希望发现这些百岁老人像其他人一样患病，然后带病生存多年，事实上他们在人生中的绝大多数时间里都保持着健康状态。你可能会说，我们了解环境和衰老的相互作用，也许他们只是在做医生交代的事情，维持一个健康的生活习惯。

其实不然，这些百岁老人中，50%的人超重或肥胖，50%的人吸烟，只有不到50%的人做适度的运动，我这里说的运动是指散步、骑自行车或者在家工作。所以健康长寿不是身体与环境的相互作用的结果，不然你如何解释Helen尽管在吸烟90年的情况下还能活到110岁呢？我们在他们的基因中发现什么了？我们发现了能改变一些蛋白功能的突变簇，其中一些蛋白对脂代谢非常重要。HDL胆固醇是一个有益胆固醇，百岁老人和他的家人们HDL胆固醇水平高，这与他们的一些突变有关。一些百岁老人还存在生长激素的功能性突变，表明在美国有时给老人注射生长激素不是那么安全。基于以上，一些生物技术公司如Khobar或药物公司如Merk，正在利用我们的一些数据研发药物，但开发的这些药物，靶向的事一种疾病，而不是衰老本身。

那么我们如何靶向衰老呢？

在动物模型中我们做了很多这方面的工作。在动物世界中所有的动物都会像人一样老去，在这一过程中它们会表现出一些生物学特点，我们可以靶向这些生物学特点，看这是否会影响衰老速度。利用线虫、小鼠、苍蝇、大鼠和灵长类动物进行研究，我们通过基因操纵或与环境相互作用或给予药物，包括一些在人类中使用的药物的方式，不仅成功延长了动物的寿命，还延长了健康期。

举个例子

有种非常有趣的化合物叫雷帕霉素，它是一个免疫调节剂，应用于器官移植后的病人，雷帕霉素影响着一个叫mTOR的营养感知通路。曾有三个实验室用同一种药物以不同的浓度做出来的实验结果。发现给予小鼠雷帕霉素后，随着药物剂量的增加，这些小鼠活得越来越久。

现在有给予狗雷帕霉素的研究，探究这样做是否影响他们的衰老。还有研究让老年人服用雷帕霉素，然后测量他们的免疫能力，发现他们抗病毒的免疫反应增强了，这是一个典型的药物例子。

不幸的是，长期使用这些药物并不安全，因此我们需要更深入的开发。我们还能做些什么呢？我们如何从动物研究转向人类研究？有些人可能已经听说过一个叫二甲双胍的药，我这边带了两片二甲双胍，糖尿病病人需要它在一段时间内控制自己的糖尿病。如果没有糖尿病，服用它可以预防糖尿病。此外，给动物服用能使动物活得更久，活得更健康。二甲双胍非常安全，是一个已经应用6年的药物，通用、便宜。它的“副作用”很奇怪，服用二甲双胍的糖尿病病人比服用其他药物的糖尿病人患心血管疾病的比例低30%，患有癌症的比例低30%。服用二甲双胍，不管他们是否有糖尿病，他们的认知能力下降得更少，发生阿尔兹海默症的概率更低。这是我在一个涉及近20万人的研究中所得到的数据。

其中一半人是对照组，以红线和黑线表示。观察他们的死亡率。蓝线是服用磺脲类药物（Sulphonylurea）的问，服用磺脲类药物的糖尿病人死亡率更高，我们知道糖尿病病人本来就有很高的死亡率。绿线是服用二甲双胍的人，服用二甲双胍的人不仅比服用其他药物的糖尿病病人死亡率更低，甚至比对照组的死亡率都要低。一开始他们有糖尿病和其他疾病，他们更肥胖，然而，最终他们活下来了。所以这些结果表明二甲双胍是一个靶向衰老的利器。

在美国衰老研究联合会的帮助下，我发起了一项叫TAME（使用二甲双胍靶向衰老）的研究。在这项研究中，我们准备选取老年人为研究对象，把他们进行随机分配。从3000人中随机分配出服用安慰剂的对照组。我们将会观察疾病发作率。我们不关心何种疾病，每种疾病都重要，都跟衰老相关。同时我们也会记录一些衰老相关的机体功能下降情况。我想起了Palm Spring的一对老夫妻，女人转向她的丈夫说亲爱的，我们为什么不上楼做爱呢？丈夫看着她说甜心我不能同时做这两件事。这些是我们需要留意的功能性的事。

在做研究的同时，第二件重要的事情是和FDA合作。我们需要让FDA承认衰老是一种药物的靶点，如果他们不批准，医疗保健提供者将不会为患者支付这些药物的费用，不过这不是二甲双胍的问题，因为它们真的很便宜。如果FDA批准，制药企业将进入，开发出更好的药品，能够联合使用的药品，我们的生命将被延长，而这样的延长就如同现在药物能成功实现降低血糖和胆固醇一样简单。

另一方面，长寿对于社会经济是有巨大意义的。我的同事已经展示了即使人类的健康期有一点点提升，比如提升两年，那么到2050年，我们将节约下近7万亿美元。如果最终这些都成了真，我们将在80岁时依然保有着60岁的身体状态，我们不用去照顾父母，而是父母将帮我们照顾孩子或孙子。这就是我们现在正在努力去的事情。这并不是科幻小说，这是科学。谢谢！

原标题：《第一个长寿基因的发现者：我们能在不生病的情况下变老吗》

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