CCS Chemistry | 螯合角大一点, 新型氧杂螺环双膦配体在不对称氢化中展现优异性能

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南方科技大学张绪穆研究团队开发了一类结构新颖独特的氧杂螺环双膦配体(O-SDP)。该配体在钌催化的α,β-不饱和羧酸的不对称氢化中表现出优异的活性和对映选择性(up to 99% yield, up to >99% ee)，可应用于重大药物沙库必曲和青蒿素的关键中间体的不对称合成。

新型手性配体的设计、合成与应用是不对称催化领域永恒的课题，在过去的几十年间各种各样的手性配体被化学家合成出来。其中，手性螺环配体由于其结构的刚性和稳定性，在不对称反应中表现出优异的活性和对映选择性。1999年Birman小组合成了结构独特的螺二氢茚骨架SPINOL，随后周其林课题组开发了SPINOL的高效拆分方法，并基于螺二氢茚骨架合成了一系列手性螺环配体，使螺二氢茚结构发展成为优势手性配体骨架，同时也使手性螺环配体在短短的数十年间，迅速发展成为手性配体家族中的重要成员(化学学报，2014, 72, 778-797)。与此同时，其它的螺环骨架也被周其林、丁奎岭、张绪穆等课题组相继开发出来。2004年张绪穆团队合成了首个氧杂螺环二酚骨架并实现了它的高效拆分(Org. Lett. 2004, 6, 3565)。在此基础上，其课题组开发了一类结构新型的氧杂螺环二酚骨架O-SPINOL(J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 8064)。通过单晶结构的比对，作者发现O-SPINOL与其它螺环二酚相比，两个酚氧原子之间的间距较大(4.822 Å)，因此设想基于O-SPINOL骨架的双膦配体会具有较大的螯合角，以期提高惕格酸不对称氢化的对映选择性。(图一)。

图一

受此启发，张绪穆课题组以手性氧杂螺环二酚O-SPINOL为起始原料，高效地合成得到了一系列氧杂螺环双膦配体O-SDP，并培养了该配体与金属钯的络合物的单晶(图二)，通过结构分析，作者发现O-SDP的螯合角为99.2o，比一般的双膦配体BINAP (92.7o)、SDP (96.0o)、SFDP (96.7o)等略大。

图二

通过实验证实，O-SDP在惕格酸和甲基肉桂酸的不对称氢化中均能够获得>99%的对映选择性(图三)。在甲基肉桂酸的不对称氢化中，双膦配体的螯合角和产物的对映选择性没有明显的相关性。

图三

作者对于该配体在心衰药物LCZ696生产中的应用进行了进一步研究。LCZ696是缬沙坦和沙库必曲的组合药物（图四），2015年获FDA批准上市，目前已在国内获得该药的临床批件（诺华制药）。沙库必曲合成中的关键步骤是中间体的不对称氢化（图五），常用的手性配体例如BINAP、SDP、SegPhos等在该反应中的选择性都表现不佳。经过对几百个配体的筛选，目前仅有MandyPhos可应用于沙库必曲中间体的不对称氢化(Hook, D.; Wietfeld, B.; Lotz, M. WO2008031567A1, 2008)。作者将O-SDP应用于该反应中的不对称氢化，实验证实，O-SDP(Ar = Ph)配体较目前MandyPhos配体性能进一步提高(图五)，在该反应中表现出优异的活性和选择性(91% yield, >99/1 dr, 30000 ton)。此外，O-SDP也可以应用于在青蒿素中间体二氢青蒿酸的不对称合成中(图六)。

图四

图五

图六

基于O-SDP配体在合成重磅药物如沙库必曲、青蒿素、帕罗西汀以及其他生物活性化合物中展现出的巨大潜力， O-SDP的独特结构及与性质的关系将被进一步研究。此项研究得到了深圳市科技创新委员会、广东省重点实验室、国家自然科学基金、以及南方科技大学启动经费的资助。该工作以research article的形式发表在CCS Chemistry上，该论文的共同第一作者为南方科技大学研究助理教授陈根强和硕士研究生黄佳明，研究助理教授陈根强和讲席教授张绪穆为论文的通讯作者。

文章详情：

Highly Enantioselective Hydrogenation of tetra- and tri-Substituted α,β-Unsaturated Carboxylic Acids with oxa-Spiro Diphosphine Ligands

Gen-Qiang Chen *, Jia-Ming Huang, Bi-Jin Lin , Chuan Shi , Ling-Yu Zhao , Bao-De Ma, Xiao-Bing Ding , Qin Yin & Xumu Zhang*

Citation：CCS Chem. 2020, 2, 468–477

原文链接：

https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.020.202000176

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