为什么患大肠癌高于小肠癌？Nature最新研究给出真相

原创 啊粥 医学界消化肝病频道

现在什么保健最热？“抗氧化“要算一个，怕老嘛！

在大家印象中，“抗氧化”常常与年轻、健康、抗肿瘤等词语联系在一起，已经成为自己生活一部分。

然而，近期一项发表在Nature的最新研究却表明，由于肠道微生物的作用，有些“抗氧化”成分反而会促进结直肠癌的发生和扩散。

图1：研究7月29日在线发表于Nature

这个来自顶刊的研究是否给了很多人当头一棒？难道“抗氧化”真的要被打入冷宫，一无是处了吗？ 先卖个关子～

我们从一个困扰医学界多年的问题说起，明明是相邻的两个器官，肠癌为什么好发于结直肠（98%），而小肠癌却非常罕见（2%）？

为什么患大肠癌多于小肠癌？

究竟是什么因素让大肠格外“吸引”癌症？来自以色列希伯来大学（Hebrew University of Jerusalem）的研究团队发现，与癌症密切相关的突变型p53在远端肠道中具有致癌作用，而在近端肠道（如小肠）中却显示出明显的抑癌作用，这种“双模式”与肠道微生物代谢产生的一种“抗氧化”分子有关。

p53基因是一个广为人知的抑癌基因，有“基因组守护者”的美誉。野生型p53基因可使癌细胞凋亡而预防癌变，还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能；而突变型p53则会提高患癌风险，在50%以上的恶性肿瘤中会出现p53基因突变。

为了探究肠癌为什么好发于结直肠这一问题，研究人员将两个人类中最常见的p53突变（R175H和R273H，对应小鼠p53的R172H和R270H）引入到两种WNT驱动的肠癌小鼠模型中（ApcMin/+和CKIa肠道诱导缺失）。

结果再现了医生在临床上观察到的现象：突变型p53的引入，在不同的肠段表现出截然不同的表型，结肠和回肠（远端肠道）上皮高度发育不良和增生，而十二指肠和空肠（近端肠道）则表现出正常的增生水平。

图2：空肠（上）和回肠（下）受突变型p53影响表现出的不同表型

图3：在另一个模式小鼠的空肠（上）和结肠（下）再现之前的研究成果

也就是说，突变型p53抑制了近端肠道的肿瘤发生，但增强远端肠道的肿瘤发生。

■ 那么，是什么让原本促癌的突变型p53起了抑癌作用？

研究人员发现，引入的突变型p53能减少转录因子TCF4与染色质的结合，进而抑制WNT通路的激活，最后实现抑制肿瘤发生和生长的作用。

研究人员将突变型p53转到类器官模型中，结果发现突变型p53的抑癌效果竟远强于野生型p53。

图4：类器官模型证实突变型p53超强抑癌作用

此外，研究人员通过类器官模型发现，突变型p53在回肠中也具有发挥抗肿瘤的能力，那为何在体内环境中会转变成促癌作用呢？

■ 肠道微生物要背锅！突变型p53“抑癌”变“促癌”

胃肠道中包含大量的微生物，其数量沿胃肠道逐渐增加，肠道近端区域较少，肠道远端区域密集。因此，研究人员推测肠道微生物可能是突变型p53发挥抑癌作用的“拦路虎”。

怎么证明？最直接的办法就是清除肠道微生物！

研究人员使用抗生素来杀死小鼠结肠中的肠道微生物，结果发现，在引入突变型p53的小鼠肿瘤模型中，使用抗生素后，结肠和回肠中观察到的发育不良消失了，WNT的激活减少了，而且肠道的健康状态也变得更好了。

图5：抗生素治疗后，结肠和回肠中观察到的发育不良消失了

这样看来，确实是肠道微生物对抗突变型p53介导的WNT抑制作用，将强力抑癌作用转换成了促癌作用，促进了远端肠道肿瘤的发生。

这跟抗氧化有什么关系？

研究人员发现，大肠内的特定细菌通过代谢产生的一类“抗氧化”分子，尤其是其中一种叫作没食子酸的物质，可以完全再现肠道微生物对于突变型p53的全部作用。

那些经过肠道灭菌的突变型p53小鼠，在被喂食了富含没食子酸的食物后，突变型p53的“促癌”模式再次出现，肠道中的非典型增生明显增多了。

图6：喂养没食子酸（右）与没有喂养没食子酸（左）小鼠肠道的比较

模拟肠道组织的类器官实验也证实了这一点。

随后研究人员在体内探索了没食子酸的分布，满是细菌的回肠果然比细菌稀少的空肠浓度高，间接证实了这一发现。

该研究通讯作者Yinon Ben-Neriah总结道：“科学地说，这是一个新的领域。我们惊讶地看到微生物对癌症突变有这么大的影响——在某些情况下，甚至完全改变了它们的性质。”

根据这项发现，研究人员也给出了一些建议，他们认为结直肠癌的高危人群，例如有结直肠癌家族遗传史的人，应当加强筛查肠道微生物，并且在吃没食子酸含量丰富的食物时，需要三思而行，如可以在饮食中减少没食子酸的摄入、抑制没食子酸的合成。

在人体中，没食子酸可以由植物乳杆菌和枯草芽孢杆菌代谢产生。而在自然界中，没食子酸广泛存在于茶叶、橡树皮、五倍子等多种植物中，在茶、丁香、醋、水果（如草莓、葡萄、香蕉、蓝莓）等食品或调料中也有出现。

图7：富含没食子酸的蓝莓

回到我们开头的问题，“抗氧化”要被打入冷宫了吗？含没食子酸的食物吃不得了，要列入禁食名单？其实，大可不必。首先，该研究目前只是动物试验，在人体中的效果还未可知；其次，根据该研究结果，没食子酸只在p53基因突变的情况下才会加速癌症进程，对于p53基因正常的个体没有影响。

所以说，该研究的指导意义在于结直肠癌的高危人群，正常人还是该吃吃该喝喝～

参考文献：

[1]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15521350

[2]https://medicalxpress.com/news/2020-07-antioxidant-rich-foods-black-tea-chocolate.html

[3]Eliran Kadosh,et al.The gut microbiome switches mutant p53 from tumour-suppressive to oncogenic.Nature,2020.

本文首发：医学界消化肝病频道

本文作者：啊粥

本文审核：杨卫生 景德镇市第二人民医院副主任医师

责任编辑：Mary

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