意外被诊断“狼疮”，为啥贫血纠正不了？

原创 李佳 医学界风湿与肾病频道

一名咳嗽气喘起病的年轻女性，治疗后越来越严重的贫血，将给你什么样的诊疗启迪……

01

30岁女性咳嗽气喘起病

一查竟是系统性红斑狼疮？

30岁年轻女性，因“活动后气促1月，咳嗽1周”入院。

入院前一月，患者无明诱因出现活动性气喘，约爬2楼楼梯或行走约500米后出现。

患者求诊上海某医院，查“血常规示WBC5.6x109/L、Hb79g/L ↓、MCV59.1fl ↓、MCH18.9pg ↓、MCHC320g/L ↓、PLT105x109/L；肝肾功能无异常；尿蛋白2+；补体C3为22mg/dl ↓；IgG1950mg/dl、IgA467mg/dl；抗核抗体显示ANA 1：640阳性（均质型）、抗ds-DNA 494.5U/ml，余阴性；RF阴性；狼疮抗凝物1.1（正常）；抗β2GP1≤9.4MU；血沉68mm/h；CRP 0.8mg/L；抗心磷脂抗体IgM 18 MPL（0-12），抗心磷脂抗体IgG及IgA无异常；P-ANCA及C-ANCA阴性”，诊断为“系统性红斑狼疮（SLE）”，予“泼尼松6片 qd、羟氯喹0.1 tid、环孢素A 2片 tid”治疗2周，气促无明显缓解。

入院前1周，患者受凉后出现咳嗽，呈阵发性单声咳，无咳痰及咯血，自服止咳药水后有所改善。再次求诊上海某医院，查“ WBC19.6x109/L、NE82.1%、Hb 43g/L、MCV60.4fl、MCH18.5pg、MCHC 305g/L、PLT224x109/L；ALT及Scr无异常；血沉14mm/h”，考虑贫血与狼疮有关，将激素加量至泼尼松6片 bid，余药物不变。

随后患者求诊我院，门诊查“血常规示WBC 26.99x109/L、N 88.1%、Hb 52g/L、MCV 67.9fl、MCH 18.6pg、MCHC 274g/L、PLT256x109/L；尿蛋白1+；总胆红素25umol/L；网织红细胞6.54%”，拟“系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、重度贫血”收入住院。病程中，患者无反复发热、皮疹、口腔溃疡、关节肿痛、黑便、月经过多等表现，无口眼干燥、双手雷诺现象。自起病以来，精神可，胃纳可，大便如常，小便如常，睡眠尚可，饮食未见异常，体重无明显变化。

患者平素体健，无不良嗜好。否认手术、输血史，否认家族病史。

体格检查：T 36.4 ℃，Bp110/75mmHg，SpO2 99%，HR 120rpm，RR 16rpm。

患者神清，精神可，皮肤苍白，睑结膜苍白，巩膜无黄染，全身未及皮疹；咽稍红，双扁桃体无肿大，颈软，双肺呼吸音稍粗，无胸膜摩擦音，无干湿啰音；心律齐，未及杂音，无心包摩擦音；腹软，无压痛及反跳痛；双下肢轻度凹陷性水肿，病理征阴性。

图1：肺部CT

02

SLE患者重度贫血

谁才是“罪魁祸首”？

问题1

Q:

患者为什么会贫血？

A:

自身免疫性溶血性贫血

缺铁性贫血

血栓性微血管病

再生障碍性贫血

实验室检查提示：WBC计数 25.84x109/L↑，嗜中性粒细胞百分比 86.3%↑，红细胞计数 2.70x1012/L↓，血红蛋白 51g/L↓，红细胞压积 0.186L/L↓，平均红细胞体积 68.9fl↓，平均血红蛋白量 18.9pg↓，平均血红蛋白浓度 274g/L↓，红细胞分布宽度CV 23.3%↑，网织红细胞比率 18.25%↑；计算网织红细胞生成指数为3.02。

血清铁 25.9 umol/L，不饱和铁结合力 38.70umol/L，总铁结合力 64.60umol/L；铁蛋白 0.40μg/L。乳酸脱氢酶 331U/L↑，总胆红素 30.1μmol/L↑，直接胆红素 9.1μmol/L↑。Coombs试验：（-）。外周血异常细胞形态：中性粒细胞 83.0%↑，淋巴细胞 10.0%↓，异常红细胞形态检查(成熟红细胞) 明显大小不均，中央浅染区扩大，可见嗜多色性红细胞，全片观察血小板形态及分布未见明显异常。肝肾功能正常，BNP（-）。

患者考虑为缺铁性贫血。

患者尿、粪隐血（-）。月经量不大，皮肤黏膜无出血，追问病史，偶有痰中带血。

B超：甲状腺未见明显异常；双侧颈部目前未见明显肿大淋巴结图像；双侧甲状旁腺区目前未见异常；双侧锁骨上目前未见明显肿大淋巴结图像；双侧颌下区目前未见明显肿大淋巴结图像；双侧腋下目前未见明显肿大淋巴结图像；双侧腹股沟区目前未见明显肿大淋巴结图像；肝脏、胆囊、胰腺、脾脏、双侧肾脏目前未见明显异常；

胸部HRCT：两肺弥漫细支气管炎伴渗出可能，建议治疗后复查；

心包积液。

头颅MRA+MRI+DWI：双侧半卵圆中心多发腔隙灶，请随访。头颅MRA扫描未见明显异常。常规心脏超声检查(心脏彩超+左心功能+TDI+3DE+AQ)：1、中度二尖瓣反流，轻度三尖瓣反流；2、肺动脉增宽；3、少量心包积液。

问题2

Q:

肺部CT考虑何种病变？

A:

弥漫性泛细支气管炎

弥漫性肺泡出血

心衰

感染

狼疮肺

实验室检查提示：ANA 1:640 均质型，抗PCNA （+）， dsDNA 26 U/ml，C3 0.311g/L， C4 < 0.018g/L， IgG/A/M（-）， aPL（-），CRP 2.5mg/L，ESR 7mm/h，PCT：0.06 ng/mL，铁蛋白：0.4ug/L（23.0-336.2），24小时尿总蛋白 349.4mg/；LPS，G试验、GM试验、隐球菌乳胶凝集试验（-），抗肾小球基底膜抗体（-）。

支气管镜检查：肺泡灌洗液表现出了特征性的血性肺泡灌洗液，BALF检测提示含铁血黄素巨噬细胞。患者没有明确感染，肺肾综合征，心衰等表现，抗磷脂抗体阴性，考虑为系统性红斑狼疮（SLE）造成的弥漫性肺泡出血。

图2：支气管镜检查（参考图片）图3：肺泡灌洗液

诊断：

系统性红斑狼疮

弥漫性肺泡出血

重度贫血

治疗及随访

予甲强龙500mg*3d 后逐渐减量，丙种球蛋白20g*5d，同时输注红细胞2U，予补铁、刺激造血、补钙、护胃、抗感染等治疗；并予利妥昔单抗500mg*2次（q2W）静滴。患者无发热，无胸闷气急，无咳嗽咳痰等，复查胸部CT较前吸收。出院醋酸泼尼松片12片，口服，每日1次；硫酸羟氯喹片2片，口服每日2次；护胃补钙补铁等治疗。

10月12日复查肺部CT如下：

图4：复查肺部CT

2019.11.14门诊复查：HB 120g/L，dsDNA 9.6 IU/ml ，C3 0.58 g/L ，ESR 3mm/h。

03

SLE少见首发症状

主任查房来揭秘！

弥漫性肺泡出血( DAH ) 是SLE的危重症，通常发生在血清学和临床病情活动的SLE患者，有时可以作为SLE的首发症状出现，发生率不超过2%。 DAH 的特点是血液进入肺泡腔，原因是肺泡-毛细血管基底膜破裂。基底膜破裂的原因是小动脉、小静脉或肺泡隔(肺泡壁或肺间质)毛细血管损伤或炎症。其特征性的表现是急性或亚急性发作的呼吸困难和咳嗽，患者可以表现为痰中带血，或者是咯血，也可以没有明显的呼吸道症状。

DAH的组织病理学表现有3种：肺毛细血管炎、温和性肺出血，以及弥漫性肺泡损伤（DAD）。肺毛细血管炎也称肺泡毛细血管炎，其病理表现为中性粒细胞浸润肺间质，相继导致间质坏死、毛细血管结构不完整，红细胞进入肺泡腔和间质。中性粒细胞产生的氧自由基和蛋白水解酶参与了该型肺损伤的发生。

肺毛细血管炎的原因包括：系统性血管炎、抗肾小球基底膜病（抗GBM抗体病，也称肺出血肾炎综合征）、风湿性疾病、某些药物、特发性肺含铁血黄素沉着症（IPH）和特发性肺毛细血管炎。

温和性肺出血是指肺泡腔出血、但肺泡结构无炎症和破坏。其原因包括左室舒张末期压力升高、出血性疾病和抗凝治疗。偶尔，抗GBM抗体病或SLE也可引起温和性出血，但更常引起肺毛细血管炎。DAD是急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 的基础病变， 表现为肺泡隔水肿和肺泡腔内形成透明膜。DAD的原因有很多，包括细胞毒和非细胞毒药物、感染、风湿性疾病和ARDS的其他原因。

DAH的诊断基于支气管肺泡灌洗发现灌洗液的血性程度不断加重。普鲁士蓝染色可以显示含铁血黄素细胞。一氧化碳弥散量( DLCO)升高也支持DAH的诊断，但大多数患者的病情不够稳定，无法行肺功能检测。DAH的治疗包括支持治疗和原发病治疗，如抗感染治疗，激素和免疫抑制剂治疗等。SLE所致的DAH采用激素冲击，可以联用环磷酰胺（CTX）、利妥昔单抗、霉酚酸酯（MMF）或者硫唑嘌呤（Aza）等药物。难治性病例可以加用血浆置换和大剂量丙种球蛋白（IVIG）。其中，冲击剂量的激素，CTX和血浆置换曾经被认为是SLE肺泡出血的经典治疗。

2020年法国一项关于自身免疫病相关DAH的多中心回顾性研究纳入了79例（76％）系统性血管炎和25例（24％）其他结缔组织疾病。所有患者均接受类固醇治疗，分别有72（69％），12（11.5％）和57（55％）例患者进行了CTX、利妥昔单抗和血浆置换。重症监护病房出院时与生存相关的因素是慢性心力衰竭、抗磷脂综合征相关的DAH、SAPS II和转入ICU时的氧气需求。

利妥昔单抗曾被认为是难治性DAH的可选方案。尽管仍然缺乏随机对照（RCT）的临床研究，一些病例报告显示出了利妥昔单抗在SLE DAH治疗中的良好的应答。2018年中国台湾的一项汉族人群的单中心研究显示，23.5%的DAH患者使用了利妥昔单抗治疗，其随访生存期是12-58个月，疾病活动度明显降低，3例有复发史的患者没有出现再次复发。鉴于B细胞在SLE发病中的重要角色，靶向B细胞的治疗在今后的SLE DAH医疗实践和临床研究中将会有自己的地位。

DAH的呼吸道症状可以不明显甚至缺乏，因此，当SLE患者存在不明原因的贫血和肺部弥漫性病灶时需要排除DAH的存在。

扶琼副主任医师

这个病例的诊治过程还是比较曲折的，在气管镜明确了患者存在肺泡出血后，再回头审视患者的临床表现和诊治过程，确实有“柳暗花明”的感觉。

肺出血在SLE中不算常见，属于SLE的危重症，我们过去见到的病例往往呼吸道症状比较重，包括咳嗽、咯血、呼吸困难、氧合下降等等，一般不会漏诊。而在这个病例中，患者的呼吸道症状比较隐匿，仅仅表现为轻度的咳嗽和活动后的气促和乏力，没有明显的咯血，这使得我们在开始并未考虑到肺出血。由此可知，SLE患者合并弥漫性肺出血除了表现为急性的大量出血，也可以表现为亚急性的慢性失血，可以不伴有明显的咯血症状，值得在鉴别诊断中关注。

其次，贫血是SLE患者常见的临床表现，其背后的原因很多。在诊断模式中，SLE患者出现增生性贫血，网织红明显增高，大家往往会首先考虑自身免疫性溶血性贫血（AIHA），而忽略其他原因。在这个病例中，尽管Coomb’s试验阴性，但是患者LDH轻度升高、总胆红素也有轻度升高，也不能绝对排除Coomb's阴性的AIHA的可能性。但不可否认的是，肺泡出血造成的失血，是患者贫血的主要原因。

因此，在诊断思路上，尽管我们首先应该考虑常见疾病的常见表现，但是当我们的诊断不能解释患者疾病的全貌时，应该及时修正，细致地寻找蛛丝马迹，更全面地思考问题，寻求更合理的诊断。

专家简介

扶琼

扶琼，博士，美国UCLA风湿科博士后

上海交通大学医学院附属仁济医院风湿免疫科副主任医师

中国医师学会风湿病分会青年委员

上海感染与化疗学会青年委员

上海市科委启明星计划获得者

参考文献：

[1]Uptodate,Garys.Firestein， Ralph C.Budd，Sherine E. Gabriel et al. 凯利风湿病学，第10版

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[4]Wang CR， Liu MF， Weng CT， Lin WC， Li WT， Tsai HW. Systemic lupus erythematosus-associated diffuse alveolar haemorrhage: a single-center experience in Han Chinese patients. Scand J Rheumatol. 2018 Sep;47(5):392-399. doi: 10.1080/03009742.2017.1420817. PubMed PMID: 29916287.

[5]Montes-Rivera G， Ríos G， Vilá LM. Efficacy of Rituximab in a Systemic Lupus Erythematosus Patient Presenting with Diffuse Alveolar Hemorrhage. Case Rep Rheumatol. 2017;2017:6031053. doi: 10.1155/2017/6031053. PubMed PMID: 29259835.

[6]Tse JR， Schwab KE， McMahon M， Simon W. Rituximab: an emerging treatment for recurrent diffuse alveolar hemorrhage in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2015 Jun;24(7):756-9. pii: 0961203314564235. doi: 10.1177/0961203314564235. PubMed PMID: 25527066.

本文首发：医学界风湿与肾病频道

本文作者：李佳 上海交通大学医学院附属仁济医院

本文点评：扶琼 上海交通大学医学院附属仁济医院

责任编辑：风禾 茜茜

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原标题：《意外被诊断“狼疮”，为啥贫血纠正不了？》

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