《Science》：衰老研究的“开心辞典”

原创 时光派研究院 时光派

还记得时光派上次扒时提到的——《Science》对辛克莱与其导师瓜伦特之间的“爱恨情仇”的报道吗？这篇酷似同人文学的新闻稿可谓精彩至极，好奇的小伙伴赶紧看过来～

本文仅为时光派对2004年发表的《Aging Research’s Family Feud》的全文翻译

34岁（2004年时）的大卫·辛克莱是抗衰老学界的新起之秀。他在哈佛医学院九楼拥有着一间可以欣赏到波士顿全景的巨大办公室。他的实验室去年分别在《Nature》和《Science》上发表了研究成果，其中那项关于红酒中可能存在抗衰老分子的研究，更是让他闻名全球。他时不时会接到五花八门的电话，想要咨询他长寿饮食或者抗衰老药物，甚至还有人还有想要投资他的新公司。

然而，巨大成功背后的阴暗之面，是辛克莱与他的导师，MIT著名科学家伦纳德·瓜伦特（Leonard Guarente）之间的学术争议。现年（2004年）51岁的瓜伦特是衰老领域无可争议的领军人物，他曾主导发现了能够延长寿命的基因。辛克莱的四年博士后生涯几乎一直住在瓜伦特的实验室里，他们过去关系十分亲密。

2002年底，在冷泉港的一次会议上，辛克莱向瓜伦特提出疑问，公开质疑他发现的一种关键基因无法延长酵母寿命。这随即引发了两人的激烈争论，并在那年冬天愈演愈烈，他们各自发表针锋相对的论文来进行回击。

对于抗衰老领域研究人员来说，这场争论不仅在智识上带有挑衅色彩，同时也是八卦的活跃来源。其影响远远超出了抗衰老领域，一时间，连科研界之外的人都得知了二人的不和。

两人争论的核心问题，是长寿研究中最热门的话题之一：热量限制如何延长寿命并治疗衰老。而这一争议由于所涉及分子生物学机制过于复杂，至今尚未得到解决。许多科学家不仅不知道如何评价热量限制，也不清楚它是否适用于其他生物，比如哺乳动物。

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除了学术竞争，瓜伦特和辛克莱同时也是生意场上的对手。两人都大胆地试图将从酵母菌上获得的研究成果，运用在帮助哺乳动物抵抗衰老和治疗与年龄相关的疾病上。辛克莱最近宣布计划创办一家生物技术公司，直接与他导师的公司进行竞争。辛克莱说：“我们做的研究完全一样，这就是一场比赛。”显然，他很享受这种竞争关系。

自从他们在冷泉港闹翻后，两人就很少说话了。一些了解他们的人表示他们之间的冲突并不令人惊讶；尽管两人的年龄差了整整一个辈分，但瓜伦特和辛克莱有着太多成功科学家们共有的特征：两人都雄心勃勃、勇于竞争、自信满满。他们都热爱科学，享受着众人的目光，不在乎其他事情。这种性格和追求上的过分的相似，早就注定了两人的分道扬镳。

不过，他们之间仍然保留了某种类似亲子的关系，就像一位父亲在儿子加入朋克摇滚乐队时感到沮丧，在儿子吸引了忠实的歌迷和好评时更加沮丧一样，当谈及辛克莱时，瓜伦特表现出一种自豪、愤怒、失望交织在一起的情绪。瓜伦特也承认，他对辛克莱的选择并没有感到很惊讶。他说：“某一部分的我和他一样，年轻的伦纳德·瓜伦特一定也会做出和现在的辛克莱一样的选择吧。”

01

Endurance 初识

瓜伦特34岁时就获得了终身教授的职位，此时的他想要进行一些主流之外的研究。他与他的两个研究生Brian Kennedy和Nick Austriaco通过讨论，确定了最终的研究的主题：找出衰老的原因。

在那个时候，衰老被认为是边缘科学，有名的研究人员一般都会绕开这个话题。但“瓜伦特就是喜欢挑战，”目前就职于华盛顿大学的Kennedy教授说，“他当时跟我说‘你有一年的时间去学习一些崭新的东西。’”

随着时间的推移，Kennedy和Austriaco把注意力集中在了酵母菌身上，这是一种方便实验室操作的单细胞生物。他们开始寻找寿命较长的突变酵母细胞，这些细胞的寿命可以用它们产生的子细胞数量来衡量。早期，当Kennedy和Austriaco对数百种菌株进行测试时，他们24小时轮流来观察跟踪酵母细胞，保证一直有人注意着显微镜下的情况，小心翼翼地数着子细胞。

他们很快就发现，有些菌株的寿命非常长。瓜伦特对此很感兴趣并开始密切关注实验进展。结果没有令人失望：大约每1000个菌株中就有1个既能生产大量子细胞，又能存活于寒冷的冰箱中。此外，其中一个绝育的突变菌株引起了他们的注意，这种酵母菌细胞寿命比正常的同类要长50%。

瓜伦特甚至取消了他与Kennedy的高尔夫对决，来争取更多的时间呆在实验室里。渐渐地，他们把注意力集中在被称为“SIR”的三个基因上，删除它们似乎会缩短酵母细胞的寿命。

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大约在这个时间点，也就是1996年初，26岁的大卫·辛克莱在他的家乡悉尼登上了飞机，飞越了半个地球来到剑桥。辛克莱说:“在我知道自己获得博士后奖学金之前，我就对瓜伦特说，‘我就是贷款、卖车，也要跟着你做研究。‘”而那时辛克莱的未婚妻刚刚拿到奖学金搬去澳大利亚与他团聚，但这也不能改变辛克莱想要和他崇拜的瓜伦特一起学习的想法。不过，他知道瓜伦特所推崇的科学理论在那时就是一个异端邪说：“用酵母菌研究人类衰老的想法，在当时简直就是个笑话。”

辛克莱却并不以为然。他在悉尼新南威尔士大学读研期间，就研究过酵母的遗传调节，他的论文是实验室里最厚的。他与瓜伦特的初次见面也是在澳大利亚的一次遗传学会议上。在澳洲时，辛克莱就不受规则束缚。他驾驶着红色跑车经常违反交通规则，有一次还被没收了驾照。

辛克莱在自己的新书中，也对自己与瓜伦特“尴尬的”初次相会进行了描写

在辛克莱正式加入瓜伦特实验室之前，实验室氛围就已经非常火热。其他学生在Kennedy和Austriaco先前的酵母研究基础上，找到了一种特殊的SIR基因，称为SIR2，它可以显著延长细胞的寿命。

此外，瓜伦特的实验室还发现了一种叫做NAD的酶可以刺激SIR2产生的蛋白质SIR2p。NAD存在于所有的细胞中，它有助于控制新陈代谢。而SIR2p可以感知酵母细胞的代谢状态。

这一发现意义重大，因为它与科学家几十年来在动物身上的观察结果相吻合：热量限制和改变新陈代谢，可以显著延长寿命。生物学家认为，在资源稀缺的情况下，生物会为了生存而放弃因热量限制而影响的繁殖。但是没有人确切地知道这种热量限制的条件是如何延缓衰老的。

瓜伦特反复思考着这些关系。就像热量限制一样，SIR2延长了寿命。它与NAD和新陈代谢之间的联系似乎暗示了更多的东西：也许是一种可以解释为什么热量限制会延缓衰老的基因。此外，SIR2也许可以模拟热量限制的抗衰老效果，从而取代极端的饮食限制。

辛克莱是一位才华横溢、多产的研究人员，他经常在早上8点第一个到实验室，晚上12点30分最后一个离开，跑着去赶最后一班地铁。他很快就成为了瓜伦特最喜欢的学生。1997年辛克莱与瓜伦特在《Cell》上共同发表论文，证明了累积的酵母细胞核糖体DNA(一种重复的DNA序列)引发了酵母细胞的衰老。虽然辛克莱亲自进行了实验，但同一实验室的另一博士后Brad Johnson也提出了类似的研究。所以当实验室成员得知Johnson不是这篇论文的合著者时，他们开始提防辛克莱并更小心地保护自己的工作。

辛克莱说，当他第一次想到发表在《Cell》上的那个实验时，他就担心其他人可能会指责他剽窃了这些想法。因此，为了证明这个想法是他的，他在结果发表前就给自己写了一封信，描述了实验的情况。辛克莱至今还留着那封信，连封条都还保持着完好无损。

辛克莱说，虽然自己在瓜伦特的实验室不受欢迎，但“瓜伦特没有隐藏他对我的偏爱”。

02

Molecular elixirs 矛盾

12月波士顿的一场暴风雪造成近2英尺厚的积雪，瓜伦特不顾因铲雪而酸痛的胳膊，情绪激动地用手势来强调他的观点。他在谈到他与辛克莱的争论时说：“这件事情让我体会到了许多情绪，许多我一度认为自己不曾拥有的复杂情绪。“

有两个理论是确定的，一是迄今为止，热量限制几乎可以延长所有被测试物种的寿命。二是在酵母菌模型中，热量限制可以提高SIR2蛋白的活性，而产生的SIR2p可以延缓衰老。瓜伦特和辛克莱之间的关键争议就在于热量限制如何使SIR2蛋白更加活跃。

瓜伦特认为答案就在NAD与NADH的比例中。NADH，就像NAD一样，存在于从酵母到人类的各个物种中，它帮助细胞将食物转化为能量。细胞的代谢反应将NAD转化为NADH，反之亦然。2000年，在辛克莱加入哈佛大学后不久，瓜伦特的实验室在《Science》杂志上发文表示，热量受限的酵母，由于NAD含量低于正常水平，所以它没有普通酵母存活得久。

在2002年，瓜伦特实验室发表于《Nature》的一篇论文把NADH扯了进来。论文描述了破坏电子传递缩短了热量受限的酵母细胞寿命。NADH控制着电子传递部分。瓜伦特说：“如此看来，NAD：NADH的比值对于衡量SIR2p水平来说，会是一个很好的候选指标。但这个想法仍然没有办法得到验证。”

让瓜伦特大吃一惊的是，辛克莱在冷泉港会议上公然宣称他的数据并不赞同这一理论。在辛克莱的演讲中，他提出了另一个模型。他的候选指标不是NAD和NADH，而是一种叫做烟酰胺的维生素B前体（烟酰胺也是NAD的分解产物）以及一种能将烟酰胺转化为烟酸的基因PNC1。

辛克莱发现，如果没有PNC1，那么热量限制反而会缩短酵母菌的寿命。此外，向正常摄入葡萄糖的酵母中植入PNC1，就足以延长了它们的寿命。

辛克莱这样解释道：PNC1会感知到酵母细胞中的葡萄糖含量低，从而促进基因的表达，消耗烟酰胺，提高SIR2p的活性，延长了寿命。哺乳动物虽然没有PNC1基因，但辛克莱认为，烟酰胺和消耗烟酰胺的基因可能会影响这些生物中的SIR2p和相关蛋白质。他指出，PNC1还可以解释为什么热休克等其他刺激源也会延长酵母的寿命，因为它会受多种因素刺激应激上调，并不仅仅是葡萄糖水平低这一种情况。

去年5月，辛克莱的实验室在《Nature》上发表了这一研究。为了强调他的观点，他又测试了瓜伦特的理论，并于去年12月在《Science》杂志上发表了一篇关于这个主题的独立论文，题目为《通过热量限制延长酵母寿命与NAD波动无关》。二人之间的战线就此开启。

瓜伦特随后进行了回击。他与他的博士后学生Su-Ju Lin在《Genes and Development》一月刊上共同发表了一篇文章，质疑辛克莱使用的酵母菌株因为缺乏PNC1，积累了大量的烟酰胺，从而掩盖了NAD：NADH比值在正常热量受限的酵母细胞中的波动。换句话说，瓜伦特认为辛克莱的发现是特例，并不能代表正常的酵母菌在低葡萄糖水平时发生的情况。

为了验证辛克莱的理论，瓜伦特和Lin创建了缺乏PNC1基因的酵母。由于细胞中额外的烟酰胺会抑制SIR2p，他们还专门清除了多余的烟酰胺。实验发现缺少PNC1的酵母在热量限制情况下寿命依旧超长，缺少PNC1并不能阻止细胞感知热量受限并延长其寿命，辛克莱的理论，是错的。

不过瓜伦特也承认，自己的理论至少在一部分上输给了辛克莱，即NAD波动不会调解SIR2。不过瓜伦特坚持认为，NAD：NADH的比例仍然至关重要。他说，令他惊讶的是，热量限制似乎降低了NADH的水平，而不是增加了NAD。反过来，NADH的下降会提高NAD：NADH的比例并延长寿命。

外界对这一系列研究的反应大多是困惑。首先，没有人能就辛克莱和瓜伦特的理论是互斥还是可以共存达成一致意见。这一点，甚至就连瓜伦特、辛克莱和Lin他们自己也不能统一。德克萨斯大学西南医学中心的生物化学家Steven McKnight说:“我的直觉是两者之间肯定有一个是错误的。”作为瓜伦特的长期粉丝，他却倾向于支持辛克莱——他承认这是因为辛克莱论文中提出的高NAD：NADH比率以及高水平的NAD与自己的研究结果相吻合。

瓜伦特和辛克莱正在研究的分子生物学非常复杂，至今一些生物化学家还在某些重要的细节上争论不休。其中一个争论点就是正常细胞NAD与NADH的比值。McKnight认为这个比值应该与辛克莱报告的类似，至少要高达20以上；还有一些人则与瓜伦特一样，支持1~3的低比值。根据瓜伦特的假设，如果NADH波动能够显著影响比率，那么这个比率必须很低。

美国国立健康研究所的研究员Richard Veech对这两项研究的部分内容均持有异议。当他在谈及瓜伦特论文时表示：“自1958年以来，生物化学家都知道2或3的比值是没有意义的，”至于辛克莱，他说：“他们观察的内容是不同的”，辛克莱的报告指出，游离的、未结合的NAD与未结合的NADH分子的比例对SIR2活性没有影响。瓜伦特的论文则测量了NAD和NADH的总水平，其中包括与细胞结构结合的分子。不过，最终，Veech和其他一些人得出结论，调节SIR2的机制不止一种。“你想要通过一种酶的效果来延长寿命？”他说。“求求你别异想天开了！”

03

In business 发展

现在，瓜伦特与辛克莱都不太谈及两人在SIR2基因上的学术冲突。他们已经开始着眼于酵母之外的事物，试图了解哺乳动物衰老的机制，并希能够对抗衰老疾病，从而延长寿命。

四年前，瓜伦特和他的同事Cynthia Kenyon创立了 Elixir制药公司，公司距离瓜伦特在剑桥的实验室只有几步之遥。该公司大约一半的研究集中在SIR2和调节其作用的分子上。公司面临的最大挑战是靶向调控SIR2基因生产的蛋白质，“这种蛋白质全身上下哪里都有。” Elixir公司的首席科学官Peter DiStefano说。该公司目前正在试验各种动物模型，并已经筹集了4000多万美元。

因为其他制药公司对进入抗衰老领域犹豫不决，并且鲜少有生物科技公司致力于老龄化研究，所以Elixir制药公司几乎没有直接的竞争对手。如果辛克莱有自己的公司，那么Elixir对抗衰老市场的垄断将会被打破。去年秋天，辛克莱邀请百万富翁Andrew Perlman来帮助自己建立一家名为Sirtris Pharmaceuticals的新公司。这家公司将主要专注于辛克莱的最新研究成果——一种叫做白藜芦醇的化合物，它是一种存在于红酒和其他食物中的抗氧化剂。

辛克莱和他的同事们在去年8月发表在《Nature》杂志上的一篇论文中发现，在酵母模型中，白藜芦醇似乎可以激活SIR2，从而模仿热量限制减缓衰老。之前的动物研究也表明，白藜芦醇可以预防癌症。辛克莱说：“这是你能找到的最接近奇迹的分子。一百年后，人们可能会每天服用这些分子来预防心脏病、中风和癌症。”Royalmount公司正着手开始白藜芦醇预防疱疹和结肠癌的人体试验；辛克莱希望Sirtris公司能与之合作。同时，他还在试验改良白藜芦醇这种化合物。

由于白藜芦醇是一种天然物质，它对健康的益处早已在互联网上名声远扬。辛克莱购买了十几种含有白藜芦醇的样品，在他的实验室进行了测试。因为这些化合物在室温下相当不稳定，所以只有一个样品通过了测试。于是辛克莱短暂地加盟了制造该产品的Longevinex公司，担任付费顾问一职。去年12月底，在发现这家公司利用自己进行了不实宣传后，辛克莱终止了与Longevinex的合作。

在辛克莱与瓜伦特二人闹翻之前，瓜伦特曾试图邀请辛克莱加入Elixir公司，甚至还带他参加了公司的一些董事会议，他没想到辛克莱正在创办自己的公司。然而，辛克莱的选择与多年前的瓜伦特如出一辙：当时，年轻的瓜伦特同样也拒绝了加入他哈佛导师Mark Ptashne教授的新公司，并且还和哈佛的一群年轻土耳其人创办了一家竞争公司。

辛克莱仍然认为他的导师瓜伦特身上有一些类似父亲的地方。当他被问及是否读过瓜伦特2003年的回忆录《永恒的探索：一位科学家对延长青春基因的探索》时，他显得不那么热情。“我不想知道他的想法，”辛克莱说，“这有点像窥探你父母的性生活。”

尽管许多科学家都认为白藜芦醇和SIRT1药物靶点都有一定的研究前景，但他们都不太看好。深入研究白藜芦醇的塔夫茨大学神经科学家James Joseph说：“我不敢相信这将是治愈衰老的灵丹妙药，”Elixir公司的DiStefano表示，众所周知，白藜芦醇可以靶向清除体内的其他分子，因此它作为药物可能是存在风险的。辛克莱希望可以通过调整药物化学配方来避免这种情况。

与此同时，SIRT1还在面临着一个巨大的难题，这种蛋白质在哺乳动物中的作用机制到底是什么？

瓜伦特和辛克莱都在努力解决这个问题，就像在其他领域一样，他们正在沿着平行的赛道相互竞逐。本月早些时候，瓜伦特团队与辛克莱在不同期刊上发表的论文就不约而同探讨了同一主题——SIRT1如何帮助哺乳动物细胞抵御环境压力。

瓜伦特还兴致勃勃地分享了一个他看好的新项目：脂肪及其与小鼠体内七种SIRT基因的联系。他和他的实验室成员试图将这些基因与脂肪积累和对胰岛素的敏感性联系起来，这可能将会成为肥胖症和糖尿病的新疗法。瓜伦特说：“这就是我的五年计划，”他随后补充道，他从未想到他在抗衰老方面的研究会转化为糖尿病药物。

辛克莱虽然很扭捏，但他承认他也在蠕虫和老鼠身上探索脂肪和SIR2之间的联系。即使家里有一个1岁的女儿需要看护，他依旧疯狂的工作着。他的家里也摆着显微镜、培养箱和专门放置酵母盘的冰箱。他不愿休假，在过去的三年里只回过澳大利亚一次。辛克莱非常注意保护他的工作，在一个写满数据的笔记本神秘失踪后，他就在哈佛的办公室里安装了一个保险箱，专门用来存放自己的实验笔记。

如今，瓜伦特的实验室已经平静了许多。“现在我们还会在实验室庆祝生日，”博士后Marcia Haigis说"瓜伦特觉得以前的实验室太严肃了。"不过，更轻松的氛围并没有阻止瓜伦特像辛克莱一样，继续坚持自己对衰老理论的研究。

二者的理论究竟谁对谁错，我们无从得知。当真相浮出水面的那一天，答案也许会出乎我们的意料，或许只有辛克莱和瓜伦特相互接纳对方的理论，才能挖掘出最终的真理，当然，更有可能的是，它们之间，必然存在一个败者。

END

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