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CCS Chemistry | 南开大学周其林&肖力军：绿色、高效镍催化不对称氢芳化反应合成手性芳…

2020-10-26 11:51

来源：澎湃新闻·澎湃号·政务

南开大学周其林院士课题组使用本组发展的手性螺环胺基膦配体SpiroAP成功实现了镍催化芳基硼酸对芳基烯烃和1,3-共轭二烯的不对称氢芳化反应，为手性1,1-二芳基烷烃和手性烯丙基化合物的合成提供了新的方法。

氢芳化反应是指一个氢原子与一个芳基分别加到烯烃双键两端的反应。它是构建与芳环直接相连C−C键的最有效方法之一。过渡金属催化的烯烃不对称氢芳基化反应是一种简单、高效合成手性芳香烷烃化合物的方法。目前此类反应按机制分主要有两种类型：经过芳烃C–H键活化的氢芳化反应和采用负氢试剂的还原氢芳化反应，但均存在局限性。前者需要难以脱除导向基团的芳烃作底物，后者产生废料比较严重，反应不绿色。

南开大学周其林课题组一直致力于发展简单、高效、高选择性的烯烃官能团化反应。他们研究发现零价镍络合物能够与醇O−H键发生氧化加成形成Ni−H关键中间体，并在此基础上实现了镍催化芳基硼试剂对烯烃的氢芳化反应（图1）。该反应原料易得、条件简单、无需外加负氢试剂，是一种高效、绿色的C–C成键反应。

图1镍催化芳基硼试剂对烯烃的氢芳化反应

首先，经过对多种配体的考察，作者发现本课题组发展的手性螺环胺基膦配体SpiroAP具有最高的对映选择性。据此研究确立了以Ni(COD)2为催化剂前体，(S)-SpiroAP为配体，5 mol% tBuOK为添加剂，正丙醇为溶剂的最佳反应条件。在此最佳反应条件下，分别对底物（芳基硼酸底物、芳基烯烃底物）的适用范围进行了考察（图2、图3）。

图2芳基硼酸的适用范围

对于芳环的邻位、间位以及对位含有取代基的硼酸底物，反应均能给出中等及以上的收率（51−99%）和较高对映选择性（80−92% ee）（图2，3a-3q）。对于芳环上的不同类型的取代基，包括吸电子基、供电子基、大位阻取代基，反应体系均能适用。另外，反应具有良好的官能团耐受性，对于含有硅氧基、酯基、酮羰基、酰胺以及氯代的芳基硼酸，反应都能给出中等以上的收率（58−97%）和较高的对映选择性（79−88% ee）。另外，作者还对烯基硼酸底物进行了考察（图2，3q-3s）。反应能以较高的收率和对映选择性得到氢烯基化产物。

图3 芳基烯烃与1,3-共轭二烯的氢芳基化反应

对于含有胺基、羟基、以及苯并呋喃、吡啶等杂环的烯烃底物（图3，5a-5e；5h-5i），反应能以高的收率（80−95%）和对映选择性（88−91% ee）得到目标产物。当芳基烯烃含有吸电子基或者邻位取代基时（图3，5f-5g），反应的对映选择性会有所下降，但仍能以较高的收率得到相应的产物。对于一系列带有不同取代基的硼酸底物和1,3-共轭二烯底物，反应均能给出中等及以上的收率（43–95%）和较高的对映选择性（77–84% ee）(图3，5m-5t)。

值得一提的是，采用这一不对称氢芳化反应能够从简单易得的原料出发，以高收率和高对映选择性一步制备抗癌活性分子5j和5l以及抗病毒活性分子5k，充分展示了反应的潜在应用价值。

此研究首次将手性螺环胺基膦配体应用到不对称偶联反应中，为手性1,1-二芳基烷烃和手性烯丙基化合物的高效合成提供了新的方法。该方法绿色环保、经济高效，在一些具有生物活性化合物（例如天花和癌症治疗药物）的合成中将有非常大的应用价值。此工作以communication的形式发表在CCS Chemistry2019年第四期。

文章详情：

Ligand-Enabled Ni-Catalyzed Enantioselective Hydroarylation of Styrenes and 1,3-Dienes with Arylboronic Acids

Xin-Yang Lv, Chao Fan, Li-Jun Xiao, Jian-Hua Xie, and Qi-Lin Zhou

Cite this: CCS Chem. 2019, 1, 328–334.