超105万人！Nature发布精神疾病遗传学领域迄今为止最全面的分析，首次系统性地绘制出14种精神疾病的遗传共享图谱

近日，一项发表在知名期刊《Nature》上的重磅研究分析了超过105万人DNA数据，首次系统性地绘制出14种精神疾病的遗传共享图谱，识别出五大跨疾病遗传因素，是精神疾病遗传学领域迄今为止最全面的分析。研究人员通过全基因组关联研究（GWAS）汇总数据，识别出五个潜在的基因组因素，这些因素解释了个体疾病的大部分遗传变异。精神疾病在基因组水平上存在广泛的遗传重叠，而这一研究通过多方法交叉验证，系统性地绘制了精神疾病的遗传图谱，为理解精神疾病的共病现象提供了新视角。

全基因组结构模型

五大遗传因素，揭示精神疾病共享的遗传基础

精神疾病因子的外部表型遗传相关性

研究团队应用基因组结构方程模型，在主要具有欧洲遗传祖先的数据集中模拟了14种疾病间的遗传重叠。五因子模型被证明最能拟合数据，包括：强迫相关障碍（定义疾病：神经性厌食症、强迫症）、精神分裂-双相情感障碍、神经发育障碍（定义疾病：自闭症谱系障碍、注意缺陷/多动障碍）、内化障碍（定义疾病：创伤后应激障碍、重度抑郁症、焦虑症）和物质使用障碍。

这五个因素解释了个体疾病平均约66%的遗传方差，剩余约33.5%的遗传风险未被共享因素解释。这一发现表明，大多数精神疾病的遗传风险在疾病子集间是共享的。

这一因素结构与先前针对部分疾病的研究结果一致，表明即使样本量和疾病数量增加，底层因素结构仍然稳定。新加入的物质使用特征形成了独立的第五因素。

局部遗传相关性

染色体11区域，精神疾病遗传风险的热点

基因座水平的结果

研究人员通过局部遗传相关性分析，评估了疾病在这些区域内的遗传相关性。检测到101个包含多个疾病对间显著局部遗传相关性的区域，称为“遗传相关性热点”。

最显著的热点位于染色体11，包含8种分析疾病中17个显著的正向局部遗传相关性。多变量关联分析检测到152个独立位点作用于单个因素，并确定了27个广泛多效性位点与两个或多个因素相关。这些位点中有48个相对于单疾病GWAS是新发现的。

精神疾病共享遗传信号的生物学基础

因子变异的功能注释

研究人员通过功能基因组学分析发现，与精神疾病风险相关的基因在胎儿期和生命早期表达水平最高。这表明多效性变异参与了早期、基础的神经发育过程。

p因子（高阶一般精神病理学因子）的靶基因主要富集于与基因调控相关的广泛生物过程。精神分裂-双相情感障碍因子靶基因则富集于与神经元发育相关的更特异性术语。

细胞类型富集分析显示，精神分裂-双相情感障碍因子基因在胎儿数据的中间神经元和七个兴奋性神经元亚型中显著富集。内化障碍因子基因在成人数据中富集于不同的胶质细胞，特别是少突胶质细胞和伯格曼胶质细胞。

跨越传统诊断边界，精神疾病分类新视角

精神疾病常共同发生，并存在共享的遗传影响。当诊断基于症状而非生物学机制时，往往难以明确界定这些疾病。研究发现精神疾病之间存在广泛的遗传重叠，而神经性疾病（如阿尔茨海默病和多发性硬化症）的基因重叠很少。

研究还发现了一些可能与多种精神疾病共享遗传构造的非精神疾病，例如偏头痛可能与图雷特综合征、注意缺陷/多动障碍和重度抑郁症共有某些遗传模式。

这项研究证实，精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症等常见精神疾病在基因组层面存在大量共享的遗传风险因素。精神疾病在家族中聚集，表明遗传因素在精神疾病发生中起重要作用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09820-3

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