上科大团队成功解析大麻素受体结构,为减肥药研发提供新方向

澎湃新闻记者 周航

2016-10-21 07:26 来源:澎湃新闻

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人源大麻素受体三维结构动态展示。视频来源 上海科技大学(01:00)
上海科技大学近日作出一项重要科研突破,该校iHuman研究所科研团队成功解析了人源大麻素受体(CB1)的三维精细结构,或将为治疗肥胖、尼古丁成瘾等方面药物的研发提供新思路。
10月21日零时,该项成果以“Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1”为题,在国际权威学术期刊《Cell》上发表。刘志杰课题组博士研究生华甜是该论文第一作者,上科大是第一完成单位。
论及这项成果的重要性,需要从GPCR谈起。
人源大麻素受体(CB1)与拮抗剂AM6538复合物的结构展示图。
人源大麻素受体(CB1)与拮抗剂AM6538复合物结构的侧视图。
GPCR即G蛋白偶联受体的英文缩写,是人体内最大的蛋白质家族,由826个成员组成,负责了人体内80%的跨细胞膜信号的接收和转导,也是最重要的药物靶标。
虽然重要,但它却“难以捉摸”。在上海科技大学10月20日举行的新闻发布会上,论文通讯作者之一、iHuman研究所副所长刘志杰教授介绍,虽然全世界投入大量精力研发,但截至目前仍只解析出了30多个独特的GPCR三维结构。
此番被上科大解析结构的大麻素受体(CB1),即是一种特定的GPCR。
前人研究结果显示,CB1这种人类中枢神经系统中表达量最高的GPCR,是大麻主要有效成分“四氢大麻酚”(THC)的主要作用靶点。对药物研发具有重要意义的是,与CB1特异性结合的小分子拮抗剂在治疗肥胖及相关并发症、精神性疾病、肝纤维化和尼古丁成瘾等方面显示出不俗的效果。
然而,由于长期以来缺乏CB1的结构信息,靶向CB1的药物研发并不顺利。
譬如,用于治疗肥胖症的首个CB1特异性拮抗剂“利莫那班”,便因可能引发焦虑、抑郁、自杀倾向等精神方面的副作用,而被美国食品药品监督管理局(FDA)禁止使用。
因此,研究团队相信,此番获得CB1-拮抗剂复合物的三维精细结构,分析其作用机制,可以对靶向CB1的药物研发提供新的突破方向及解决方案。
“为了完成这个课题,我做了近500种克隆,筛选了100多个小分子。”刘志杰课题组博士研究生华甜说。她是这项科研任务的主要承担者之一,也是论文第一作者。
最终,历经三年的实验和反复尝试,华甜在2016年5月最终解析出了CB1的高分辨率三维结构,为深入理解大麻素受体家族的结构-功能关系提供了重要的信息。
这项研究还揭示了CB1独特的、形状复杂的配体结合口袋,这为靶向CB1的药物设计奠定了基础。
责任编辑:姚秋韵澎湃新闻报料:4009-20-4009   澎湃新闻,未经授权不得转载
关键词 >> 上科大,人源大麻素受体结构
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