上海张江形成GPCR研究集群,在自然杂志连发3项重大成果

澎湃新闻记者 臧鸣

2017-05-18 07:41 来源:澎湃新闻

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北京时间2017年5月17日至18日,出自上海科创中心建设核心区——张江高科技园区——科研团队的三项重大科研成果集中亮相。
中科院上海药物研究所领衔的科研团队成功解析人源胰高血糖素受体(GCGR)全长蛋白的三维结构,揭示了该受体蛋白不同结构域对其活化的调控机制;上海科技大学iHuman研究所领衔的科研团队成功解析人源胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)七次跨膜区晶体结构,揭示了其别构调节机理;这两项成果于北京时间5月18日凌晨在国际顶级学术期刊《自然》(《Nature》)上同时在线发表。
此外,iHuman研究所领衔的科研团队成功解析了人源Smoothened(平滑)受体的多结构域三维结构,这项成果已于北京时间5月17日傍晚在知名学术期刊《自然•通讯》(《Nature Communications》)上发表。
顶尖科研成果在上海科创中心核心区扎堆涌现,是上海市联合国家发改委、中科院、教育部、卫计委和科技部等在张江地区长期布局建设、长期紧密合作结出的硕果。这片区域中已经初步形成了一个教育、科技和产业互动融合的创新生态系统,成为张江综合性国家科学中心建设的核心承载区,在上海科创中心建设中发挥着越来越重要的作用。
解析GCGR全长立体结构
GPCR与人类疾病关系密切,是最大的药物靶标蛋白家族,目前40%以上的上市药物以GPCR为靶点。
5月18日凌晨,解析GCGR全长立体结构的重大成果以“Structure of the full-length glucagon class B G-protein-coupled receptor”为题,以长文(Article)的形式在《自然》上发表,中科院上海药物所研究员吴蓓丽,复旦大学药学院院长、中科院上海药物所研究员王明伟,中科院上海药物所研究员、所长蒋华良为共同通讯作者(三位均为上科大生命科学与技术学院特聘教授),中科院上海药物所研究生张浩楠、乔安娜,王明伟组副研究员杨德华,药物所原研究生杨琳琳为共同第一作者,中科院上海药物所为第一完成单位。参与该项研究的还有复旦大学药学院、上科大iHuman研究所、美国Scripps研究所、美国亚利桑那州立大学以及中科院北京高能物理研究所等。
“GCGR全长结构的揭示不但加深了我们对GPCR信号转导机制的理解,而且对靶向B型GPCR的药物研发具有重要的指导意义。接下来,我们将基于既往的研究成果,进一步开展靶向GCGR和GLP-1R的新药创制,争取从源头发力,持续突破。”复旦大学药学院院长王明伟说。
蒋华良说,上海药物所已经形成了GPCR结构测定、功能研究和药物研发三位一体的技术平台和研究队伍,建立了“中国科学院受体结构与功能研究重点实验室”,未来将继续与iHuman研究所和复旦大学药学院等国内外学术机构和制药公司紧密合作,在GPCR结构与功能研究的基础上,将更多的人力、物力和财力投放到靶向GPCR的新药创制中。
张江高科技园区形成研究集群
胰岛素分泌功能缺陷是引发糖尿病的主要原因,因此,促进胰岛素分泌便成为治疗糖尿病的主攻方向之一。
胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R)是国际公认的2型糖尿病治疗靶标,目前已有多个靶向该受体的多肽药物上市,它们的年销售总额超过100亿美元。但是,由于多肽药物必须注射使用的缺陷,靶向GLP-1R的小分子口服药物一直是国际医药产业关注的热点。然而,自2007年王明伟课题组报道全球首个具有体内实验治疗效果的小分子GLP-1R激动剂(Boc5)以来,该领域的研究举步维艰,几无突破。
上科大iHuman研究所科研团队及其合作者突破了GLP-1R在天然状态下异常不稳定、重组表达产量低的瓶颈,借助小分子拮抗剂进一步稳定受体蛋白,首次获得了该受体七次跨膜区(非活化状态)的晶体结构,分辨率达到2.7埃。
上述解析GLP-1R三维结构的重大成果以“Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators”为题,与前述GCGR研究成果在《自然》杂志上同时发表。
上科大iHuman研究所创始所长、特聘教授、复旦大学药学院国际兼职教授、南加州大学教授Raymond C. Stevens,复旦大学药学院院长、中科院上海药物所研究员、上科大生命学院特聘教授王明伟,上科大iHuman研究所副所长、生命学院教授刘志杰是共同通讯作者,刘志杰组副研究员宋高洁是第一作者,上科大是第一完成单位。其他合作单位包括国家新药筛选中心、荷兰阿姆斯特丹自由大学、复旦大学药学院、美国南加州大学、中科院上海药物研究所以及GPCR国际研究联盟等。
“这两项工作彰显了多学科交叉、多技术融合和‘大兵团’协作的优势,对于未来开展世界前沿科学研究,抢占国际竞争制高点具有很高的借鉴价值。”中科院上海药物所所长蒋华良评论道。
此外,iHuman研究所领衔的科研团队成功解析了人源Smoothened(平滑)受体的多结构域三维结构,这项成果于北京时间5月17日傍晚在知名学术期刊《自然•通讯》(《Nature Communications》)上发表。
在上海市、国家发改委、中科院、教育部、卫计委和科技部等的战略布局和合作建设下,经过多年的培育、努力与发展,在张江高科技园区已经形成了以中科院上海药物研究所、上科大iHuman研究所为主体,与复旦大学药学院、国家新药筛选中心密切合作的GPCR研究集群
6年来,这个研究集群的科研团队共成功解析11个GPCR结构,在《细胞》(《Cell》)、《自然》(《Nature》)和《科学》(《Science》)等顶级学术期刊上发表了12篇论文,开发出4个相关候选药物。在高水平科研基础上,iHuman研究所、上海药物所、南加州大学与多家知名药企结成GPCR国际研究联盟,推动高端原创科研的数据共享和成果转化;iHuman研究所成功举办的四届GPCR年度论坛业已成为该研究领域的标志性盛会;自2013年以来,GPCR也成为每年由上海药物所和国家新药筛选中心等单位主办的高端跨学科精品学术论坛——皇后镇分子生物学(上海)会议的主要议题之一。原创科研、成果转化和学术交流相互促进,一个GPCR研究高地正在上海科创中心建设的核心区崛起。
责任编辑:王维佳澎湃新闻报料:4009-20-4009   澎湃新闻,未经授权不得转载
关键词 >> 科创中心,上海,张江

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