旅行中招，救命的竟然是你没听说过的噬菌体！| 科学世界·探索

众所周知，抗生素对细菌感染导致的疾病疗效显著。然而，耐药菌面对抗生素的攻击依然可以泰然处之，让许多感染性疾病正在变得难以治疗。“超级细菌”甚至能抵挡多种抗生素的攻击。耐药菌对人们的健康带来了严峻的挑战。为此，人们不得不重新请出一百多年前就发现的细菌的天敌——噬菌体。

当“所有的抗生素都无效”

2015年11月，感恩节假期，美国加州大学圣迭戈分校的托马斯·帕特森（Thomas Patterson）教授和妻子斯蒂芬妮·斯特拉斯迪（Steffanie Strathdee）一起在埃及旅游时，帕特森突发胃绞痛，在当地医院治疗一周，但没有好转。他被紧急送往德国法兰克福的医院，医生发现他的腹部有一个西柚大小的脓肿，经检查，这是有“超级细菌”之称的鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）感染所导致的，几乎所有的抗生素都无能为力。

此后，他又被转移到美国加州大学圣迭戈分校的医院。通过对帕特森体内细菌进行分析，医生发现该细菌对临床一线的多种抗生素已经有了很强的抗药性。到了2016年2月，他已经陷入昏迷和败血性休克，身体器官也开始衰竭，生命垂危。但他的妻子想到了可以利用噬菌体来治疗耐药菌感染。

能马上想到这个主意的斯特拉斯迪并非常人，她是美国加州大学圣迭戈分校全球健康研究所的所长，传染病学专家。经过查询文献资料，她向帕特森的医生提出了这个想法，并调动各方面的资源，幸运地得到了许多人的善意帮助。经过斡旋，美国食品药品管理局（FDA）以“紧急治疗许可”批准了这项方案。医疗团队依靠美国得克萨斯农工大学（Texas A&M University）噬菌体技术中心的研究人员，以及美国海军医学研究中心的科学家，共同寻找能杀死鲍曼不动杆菌分离株的噬菌体。三周以后，帕特森接受了静脉注射噬菌体（4种），感染症状几乎立刻就有了好转。帕特森成了美国历史上第一个接受噬菌体治疗的人，并且在几个月后完全康复。这个奇迹般的故事给无数陷于耐药菌感染的病人带来了希望。

2019年，夫妻二人共同出版了一本回忆录，记录了这场用噬菌体破解耐药菌难题的故事，书名为：The Perfect Predator: A Scientist’s Race to Save Her Husband from a Deadly Superbug（中文译本《完美捕手》，湖南科学技术出版社，2023年出版）。

那么，什么是耐药菌，为什么能耐受抗生素的攻击？其中提到的噬菌体为什么能治疗耐药菌导致的疾病？这还得从抗生素的问世说起。

抗生素是治疗细菌感染的重要药物

抗生素是一类能够杀死或抑制细菌生长的药物。更准确地说，它们是由一种微生物产生并释放的、能够抑制另一种微生物生存的物质。在现代医疗中，抗生素是治疗结核病、肺炎、髓膜炎、败血症、梅毒等可能危及生命的细菌传染病必不可少的药物。

主要的抗生素的作用机制

最早的抗生素是在1928年由英国微生物学家亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming，1881～1955）从青霉中偶然发现的。他将青霉菌产生并抑制细菌生存的物质命名为青霉素（penicillin）。

青霉素在1943年前后作为药品上市，它能够治愈之前被视为不治之症的许多种细菌传染病，因而被称为奇迹之药，拯救了无数的生命。此后，科学家们陆续从微生物中发现了其他种类的抗生素，并通过化学改良或人工合成技术开发出了更多类型的抗生素。

抗生素主要的作用机制之一是抑制细菌细胞壁的合成，使其无法生成肽聚糖层，从而导致细胞破裂死亡。由于人类等动物细胞中没有肽聚糖层，因此该机制不会对人体细胞造成损害，使得抗生素能“集中火力”攻击感染人体的细菌。

细菌和动物细胞的对比示意图

不过，每种抗生素能起作用的细菌都是有限的。有的对多种细菌有效，有的只对某种特定的细菌有效，特性也各不相同。一定要根据具体情况对症下药，以确保治疗效果并避免滥用导致耐药性问题。

细菌耐药性的危机就在身边

道高一尺，魔高一丈。自抗生素问世以来，每当一种新型抗菌药物投入临床使用数年后，相应的耐药菌株便会随之产生。如今，细菌耐药已经成为全球公共卫生领域的重大挑战之一。多重耐药、广泛耐药甚至全耐药细菌的相继出现和流行正在给人类健康带来巨大的威胁。这并非理论上的预言，耐药菌的威胁真的已经来到我们的身边。

耐药菌本质上是针对特定抗菌药物产生耐受性的微生物，可通过遗传进化形成对抗菌药物的抵抗能力。近年来，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐青霉素肺炎球菌（PRSP）、耐万古霉素肠球菌（VRE）和耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）这几种病原体的比例都呈上升趋势。

细菌耐药机制大致分为三大类。第一类是产生分解抗生素的酶。几乎不怕β-内酰胺类抗生素的超级耐多药性细菌“产Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶肠杆菌科细菌”（New Delhi Metallo-β-lactamase 1，简称：产NDM-1细菌）就属于此类。第二类是改变自身蛋白质，使针对这种蛋白质的抗生素失去攻击目标，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。第三类是阻碍抗生素进入细菌内部，或者将抗生素排出细菌细胞之外。可使免疫力下降的人群罹患传染病的绿脓杆菌天生就有这种功能，所以抗生素对它束手无策。

因此，临床治疗不仅需要选择替代药物组合，更亟需研发新型抗菌药物或采用复合疗法。这种困境凸显了抗生素合理使用的重要性，以及开发新型抗菌策略的迫切性。

噬菌体是怎样攻击细菌的？

为什么一种噬菌体只能杀灭特定的细菌，或者说，它的杀菌谱很窄呢？这和它们攻击细菌的方式有关。

这是因为细菌表面有相关的受体，噬菌体的尾部有这种受体结合蛋白，会“粘”在细菌的特定受体上，进而侵入细菌。而人的细胞没有这种受体，所以它不会感染人类。

当噬菌体攻击一个细菌时，会先用尾巴扒在细菌的表面，通过特定的受体结合蛋白粘在细菌的对应受体上，然后在细胞壁上打出一个小口，接着将自己的遗传物质像“打针”一样注射到细菌体内，蛋白质衣壳仍然留在细菌的外面。随后的动作取决于噬菌体的类型。

当烈性噬菌体（如T4噬菌体）的遗传物质注入细菌内部以后，噬菌体会接管细菌的细胞质内各种细胞器的功能，用来合成噬菌体的各种部件：遗传物质和蛋白质衣壳、尾巴等，并组装成新的噬菌体。最后在裂解酶的作用下，撕破细菌，释放出来上千个发育成熟的噬菌体。

而当温和的噬菌体（如λ噬菌体）的遗传物质进入细菌体内以后，不会立即裂解宿主，而是融合到细菌的遗传物质中，与宿主共存，形成原噬菌体。宿主细胞继续正常生长和分裂。在特定的诱导条件下，原噬菌体会被激活，进入裂解周期，从而杀死宿主细菌。丝状噬菌体还通过细菌外膜分泌释放到环境中，宿主虽不会死亡，但是生长速度会减缓。

噬菌体疗法

被抗生素问世的风头盖过以后，噬菌体疗法虽然被取代，并没有完全消失，目前在格鲁吉亚和波兰还有所保留。如今，很多国家积极地开展噬菌体的研究项目，比如中国、加拿大、英国、澳大利亚、比利时、瑞士、瑞典、印度等。

几种噬菌体的外观

噬菌体疗法与抗生素的关系并非互相替代，更趋向于互补协同。从现有研究和临床实践来看，噬菌体短期内难以完全取代抗生素，但二者联合使用可显著提升耐药菌感染的治疗效果。

噬菌体疗法是一种利用噬菌体特异性裂解耐药菌的生物治疗策略，其核心在于“以毒攻毒”。如果要为病患找到最匹配的噬菌体，具体实施可以分为四个关键步骤：

首先，通过患者体内所感染的病原菌分离鉴定明确感染菌株类型，并筛选能特异性识别该菌株表面受体的噬菌体。

其次，从环境样本或噬菌体库中分离匹配噬菌体，通过体外实验验证其裂解效率及安全性。

随后，采用噬菌体鸡尾酒（多种噬菌体组合）或者通过基因工程技术改造噬菌体，既可扩大抗菌谱，又能预防细菌产生新耐药性。

最后，根据感染部位选择给药方式，如静脉注射治疗全身感染，或局部雾化治疗呼吸道感染。

噬菌体和细菌之间也存在攻防战

这样来看，噬菌体是对付耐药菌的一张有力的牌。既然它们给细菌带来了选择压力，以后是否会重蹈抗生素的老路，出现“抗噬菌体的耐药菌”呢？

细菌和噬菌体已经在地球上共存了几亿年甚至十几亿年，它们之间的攻防战可谓“源远流长”。噬菌体可以吃细菌，细菌也会试图防御噬菌体吃掉它们。除此之外，噬菌体可以用来识别的受体特别多样。比如有的细菌具有荚膜，噬菌体如果能识别出荚膜上的受体蛋白，就可以攻破它们。而这种细菌的荚膜类型有一百多种。一个噬菌体可能只能识别出一两种类型，其他的种类无法识别，就不会进行攻击。细菌和噬菌体在一个群落里的数量保持了一定程度的稳定关系。也正是这两个原因，用噬菌体进行治疗时，不能像普通的抗生素药物一样使用。

为什么耐药菌会出现，难道使用抗生素是造成它们出现的原因？噬菌体是怎样被发现的？噬菌体疗法距离我们还有多远？...... 欢迎阅读《科学世界》2025年第6期探索——噬菌体疗法，解锁更多谜题。

本文摘编自《科学世界》杂志2025年第6期，文章内容略有删改。

实习编辑 | 唐一菲