有抗体未必是好事，新冠病毒可能发生ADE吗？同家族病毒已有先例

原创 姜飞熊 医学界呼吸频道

有抗体未必是好事，抗体不对，病得更重。这也是冠状病毒疫苗研究的难处……

近日，一篇关于冠状病毒导致青壮年感染者死亡和ADE的文章在微信上热传，文中提出ADE可能是导致过去西班牙大流感中青壮年大量死亡和现在新冠病毒感染中出现青壮年死亡的原因。

那么，是不是这样呢？ADE又是怎么回事呢？

冠状病毒与ADE研究结缘已久

ADE的全称是antibody dependent enhancement，直译为抗体依赖性增强，指的是病毒通过效应不够的抗体获得感染效果的增强。这并非是病毒本身增强的意思，而是相当于本来应该抵抗病毒的抗体由于某些原因（比如滴度较低等），不但不做抵抗病毒的先锋，反而成为“带路党”，甚至让病毒进入原先无法进入的细胞，或者因此干扰和改变免疫细胞的工作状态等等，导致感染者病情加重。

实际上，ADE的问题不必追溯到西班牙大流感，仅就新冠病毒所在的冠状病毒家族，与ADE的关系也已经够源远流长了。在本世纪初发生那场著名的SARS感染之前，上世纪的研究者就已经发现动物身上的冠状病毒会通过效果不佳的抗体发生ADE，导致疫苗开发困难——实际上，这个问题直到今天也没有解决。

此后大量的研究也集中在ADE与冠状病毒疫苗研发难点上，2019年，袁国勇教授团队还发表了一项使用中国猕猴进行的SARS-CoV感染与疫苗尝试的研究，该研究在疫苗作用的结局中产生了让人遗憾的结果——使用了疫苗的猕猴因感染而造成的肺部损伤比对照组更严重。

（袁国勇教授2019年发表的论文）

尽管疫苗在设计上已经很安全，但是没能诱发有效抗体，非但没能避免SARS-CoV感染造成的肺部疾病，反而造成了ADE的发生，使得拥有抗体的猕猴反而比对照组病得更重。不过这项研究还有其他方面的斩获，本身中国猕猴是一种较为特殊的实验动物，与人类不同，他们感染SARS-CoV后症状较轻，尤其是炎症反应程度较低，这使得它成为观察感染过程的优质对象。研究团队发现，未能生成有效抗体的疫苗造成的ADE，影响了中国猕猴的巨噬细胞功能，造成了疾病进展和预后的差异。

此外，抗原和抗体形成的免疫复合物也是这项研究的一个关注点，研究者在讨论中提到，2009年N1H1感染者中上报发现病理性免疫复合物造成患者在感染N1H1后肺部问题加重。尽管此次中国猕猴研究中没有直接证据证明SARS-CoV感染也存在这个机制，但研究者认为这一问题值得进一步探讨。

较早之前同样来自香港大学的另一篇实验论文则更明确的指出了ADE与SARS-CoV的关系——

（香港大学研究团队2016年发布的SARS冠状病毒和ADE的研究论文）

这篇发表于2016年的研究在设计上直接剑指SARS-CoV的ADE影响，采用的是直接给予实验细胞相应抗体的方案，结果显示带抗体血浆确实导致了ADE，并且发现对于单核细胞谱系和巨噬细胞来说，ADE会有不同的影响。当时研究组提示这一问题将影响SARS疫苗的安全性，在尝试制取人类SARS疫苗时需更加谨慎。

新冠病毒和ADE之间的关系证实了吗？

冠状病毒家族和ADE关系这么深厚，也让一些病毒研究者和感染病研究者开始考虑这个问题。今年2月中旬，当新冠肺炎疫情还集中在中国的时候，加拿大一名感染病研究者Jason Tetro在Microbes and Infection上发布了一篇文章，针对新冠是否可能从其他冠状病毒感染中获得ADE进行了讨论。

（加拿大研究者Tetro的讨论文章，标题为“新冠病毒从其他冠状病毒处获得ADE了吗？”）

文中，他通过分析当时中国研究者已经发表的一些详细的新冠病例论文，指出发生感染的患者中一些症状较重的人除了基础疾病等问题外，可能是ADE造成的。理由之一在于前述提到的病毒感染了本来无法入侵的细胞，Tetro分析这很可能是由于存在于这些细胞中的抗体给病毒“开了门”。

此外他也援引了许多SARS结束后关于ADE的研究，指出冠状病毒家族本来就有长期的ADE前科。而一些研究提示，ADE并不需要具体某一病毒本身造就的抗体来达成，具有相似性的同家族病毒也可能具备这个能力，等于给该病毒“开门”的抗体只需要认识该病毒的亲戚就可以了。

这个情况在登革热的ADE当中更明显，对应A型病原体的抗体可能会给B型病原体“带路”，导致患者感染后病得比没有抗体还重。

（Science于2017年发表的一篇关于登革热ADE的研究，类似的研究和病例报告还有许多）

基于以上情况，Tetro推测武汉地区可能预先有其他冠状病毒的暴露，冬季一些流感样感染者也许感染的不是流感病毒，而是某些冠状病毒，他们在此后产生了能给新冠病毒“带路”的抗体，当患者感染新冠后，病情就会变得更重。

至于新冠病毒本身会不会发生ADE，目前还没有明确的实验来证明。3月，各国对新冠疫苗加快研发的时候，国内外已有一些专家提到需要警惕ADE问题，其中包括美国国家热带病医学院院长，同时据CNN介绍也是一位顶尖的感染病和疫苗专家的Peter Jay Hotez。

差不多在同一时间，3月13日，中国的科研团队发表了一篇预印本动物实验论文，这项研究发现，已被感染的中国猕猴康复后不会再次感染。

（3月13日中国团队发布的预印本论文）

这项研究共使用中国猕猴4只，感染新冠病毒后，最终存活并康复的中国猕猴仅3只。研究者指出存活的3只中国猕猴并未发生ADE，它们产生了足够滴度的抗体使得再次感染没有发生。同时研究提示新冠感染后康复的患者其抗体滴度与康复的中国猕猴类似，因此推测感染后患者将不会再感染。

但是由于这篇文章还未通过同行评审且样本量较小，暂时还没有一锤定音的能力。

因此，新冠病毒与ADE之间的具体关系还有待质量更高的研究来证实，是否会发生ADE，发生ADE又究竟会产生什么样的影响，都是有待科学实验来解决的问题。

在这个问题得以回答之前，大量人群感染因而携带会“带路”的抗体导致再次感染时重症增多，青壮年是否因为ADE而死亡等问题，只能是没有直接证据的推测讨论了……毕竟原来大家研究ADE是为了疫苗，就像“群体免疫”本来也是用来概况疫苗的效果一样。

参考文献

1 MS Yip, HL Leung, PH Li, CY Cheung, I Dutry, D Li, M Daëron, R Bruzzone, JSM Peiris, M Jaume Antibody-dependent enhancement of SARS coronavirus infection and its role in the pathogenesis of SARS Hong Kong Med J 2016;22(Suppl 4):S25-31

2 Jason A. Tetro Is COVID-19 receiving ADE from other coronaviruses? Microbes and Infection 22 (2020) 72e73 73

3 Wei Deng, Linlin Bao, Hong Gao, Zhiguang Xiang, Yajin Qu, Zhiqi Song, Shunran Gong, Jiayi Liu, Jiangning Liu, Pin Yu, Feifei Qi, Yanfeng Xu, Fengli Li, Chong Xiao, Qi Lv, Jing Xue, Qiang Wei, Mingya Liu, Guanpeng Wang, Shunyi Wang, Haisheng Yu, Xing Liu, Wenjie Zhao, Yunlin Han, Chuan Qin Ocular conjunctival inoculation of SARS-CoV-2 can cause mild COVID-19 in Rhesus macaques bioRxiv 2020.03.13.990036; doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.13.990036

4 Liu, L., Wei, Q., Lin, Q., Fang, J., Wang, H., Kwok, H., Tang, H., Nishiura, K., Peng, J., Tan, Z., Wu, T., Cheung, K. W., Chan, K. H., Alvarez, X., Qin, C., Lackner, A., Perlman, S., Yuen, K. Y., & Chen, Z. (2019). Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI insight, 4(4), e123158. https://doi.org/10.1172/jci.insight.123158

5 Leah C. Katzelnick, Lionel Gresh, M. Elizabeth Halloran, Juan Carlos Mercado,

Guillermina Kuan, Aubree Gordon, Angel Balmaseda, Eva Harris Antibody-dependent enhancement of severe dengue disease in humans Science 358, 929–932 (2017)

6 The timetable for a coronavirus vaccine is 18 months. Experts say that's risky https://us.cnn.com/2020/03/31/us/coronavirus-vaccine-timetable-concerns-experts-invs/index.html

7https://www.bcm.edu/people/view/peter-hotez-m-d-phd/b1846a47-ffed-11e2-be68-080027880ca6

本文首发：医学界呼吸频道

本文作者：姜飞熊

责任编辑：施小雅

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原标题：《新冠病毒可能发生ADE吗？同家族病毒已有先例，急需科学实验！》

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